Seit 26 Jahren ist die gebürtige Marburgerin verheiratet. Das Ehepaar hat vier Töchter zwischen 15 und 24 Jahren. Nach Theologiestudium und Vikariat teilten sich die Käßmanns mehrere Jahre eine Pfarrstelle im nordhessischen Kurhessen-Waldeck. 1994 wechselte Margot Käßmann als Generalsekretärin zum Deutschen Evangelischen Kirchentag in Fulda, ihr Mann wurde Studentenpfarrer. Am 4. Juni 1999 wählte die größte deutsche Landeskirche die Tochter eines Kfz-Mechanikers zu ihrer Bischöfin: als erste Frau in diesem Amt in Hannover und zweite Bischöfin in der Evangelischen Kirche in Deutschland (EKD) überhaupt - nach Maria Jepsen in Hamburg. Käßmann kann nach der hannoverschen Kirchenverfassung bis zu ihrem 68. Lebensjahr Bischöfin bleiben.
Die promovierte Theologin, die sich neben ihrem Beruf zwei Jahrzehnte lang im Weltkirchenrat engagierte und die seit 2003 Mitglied im Rat der EKD ist, wird nicht die erste geschiedene Bischöfin sein. Ihre Lübecker Amtskollegin Bärbel Wartenberg-Potter war bei ihrer Wahl im Jahr 2000 bereits zum zweiten Mal verheiratet.