Der Durchbruch in Hollywood gelang ihm als Drehbuchautor. Sheldon schrieb unter anderem die Vorlagen für Filme wie «Alles in einer Nacht» und «Annie Get Your Gun». 1947 hatte er für «So einfach ist die Liebe nicht» einen Oscar für das beste Originaldrehbuch erhalten. In den sechziger Jahren schrieb er das Drehbuch für die erfolgreiche TV-Serie «Bezaubernde Jeannie», eine Liebesgeschichte zwischen einem Astronauten und einem Flaschengeist. Mit Larry Hagman und Barbara Eden in den Hauptrollen wurde «Bezaubernde Jeannie» zu einer der beliebtesten Sitcoms. Auch die Krimiserie «Hart aber herzlich» hatte in den achtziger Jahren ein Millionenpublikum.
In Sheldons eigenen Worten hörte sich sein Erfolgsrezept sehr einfach an: Er schreibe spannende Geschichten über interessante Menschen in gefährlichen Situationen und versuche, den Leser bis zum Schluss bei der Stange zu halten, sagte er einmal in einem Interview.